Chercheur en oncologie, le Dr William Makis chante les vertus de deux produits, le fenbendazole et le mebendazole. Il demande des essais cliniques accélérés.
Adaptation d’un article du Dr William Makis, chercheur en oncologie, publié par Vigilant News
Les médicaments à base de benzimidazole (y compris le fenbendazole et le mebendazole) sont largement utilisés comme agents antihelminthiques (vermifuges) chez l’homme et/ou le bétail depuis les années 1960. Ces médicaments sont rapidement devenus plus populaires que les médicaments précédents en raison de leur supériorité en termes d’efficacité, de toxicité et d’application.
Le mebendazole fait partie de la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). En Suisse, il est disponible en pharmacie sur conseil d’un professionnel sans ordonnance, sous l’appelation de VERMOX, un vermifuge courant et bon marché. Pourtant encore approuvé, sa fabrication a été arrêtée aux États-Unis en 2011, sans en donner la raison. La molécule n’est plus commercialisée en France non plus.
Le fenbendazole lui est disponible en tant que médicament vétérinaire mais n’est pas approuvé pour l’usage humain ni aux États-Unis ni en Europe.
Des molécules prometteuses
Les benzimidazoles sont considérées comme généralement non toxiques pour l’homme et le bétail. De plus, aucun effet indésirable chronique n’a été observé chez les chiens et les rats traités à des doses très élevées, ni aucune irritation, cancérogénicité ou tératogénicité chez les rats et les lapins traités.
Deux mécanismes d’action principaux des benzimidazoles ont été observés : un arrêt du cycle des cellules à division rapide et parallèlement une perturbation des processus métaboliques cellulaires en induisant un stress oxydatif. Cumulés, ces mécanismes induisent une mort cellulaire des parasites et des cellules cancéreuses à prolifération rapide, ce qui revient à inhiber la prolifération et la croissance des tumeurs et des métastases, prévenant également les récidives.
De nouveaux dérivés du benzimidazole ont été mis au point pour le traitement de cancers tels que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon, le chondrosarcome et la leucémie.
En outre, les nouveaux dérivés du benzimidazole ont démontré une grande capacité à surmonter la résistance aux médicaments.
Les médicaments à base de benzimidazole sont également associés à d’autres produits chimiothérapeutiques, tels que le paclitaxel, le trametinib, la gemcitabine et le méthoxyestradiol, afin d’améliorer l’efficacité du traitement anticancéreux.
Essais cliniques en cours, mais pas pour le fenbendazole
Plusieurs essais cliniques sont en cours pour le traitement du cancer à l’aide de médicaments à base de benzimidazole.
Par exemple, l’étude clinique du mébendazole en tant que traitement adjuvant du cancer du côlon est en phase 3 (NCT03925662) et le mébendazole en association avec d’autres agents antiprotozoaires, y compris l’albendazole, pour le traitement des néoplasmes est en phase 2 (NCT02366884).
Trois essais cliniques de phase 1 sont également en cours pour le mébendazole et les tumeurs cérébrales (NCT02644291, NCT01729260, NCT0183787862).
On retrouve une revue exhaustive de la littérature concernant le repositionnement du mébendazole comme traitement anti-cancer dans la thèse de doctorat en pharmacie de 2020 du Dr Jérémy Ariey-Bonnet (voir en fin d’article).
Par contre, il n’y a pour l’instant pas d’essai clinique avec le fenbendazole.
Efficace contre les turbo-cancers induits par le vaccin à ARNm Covid-19 ?
Fort de ces constats, le Dr Makis plaide pour mettre sur pied urgemment des essais cliniques ciblés pour tester l’efficacité de cette famille de molécules dans le contexte des turbo-cancers consécutifs aux injections Covid-19 : cancer du sein, lymphome, leucémie, glioblastome et gliome, cancer du poumon, carcinome hépatocellulaire, rhabdomyosarcome, cancer de l’ovaire et cances urothélial.
Selon le chercheur, le fenbendazole a un “excellent profil de sécurité” et n’est pas un médicament controversé, “comme on l’a fait croire” :
Il est raisonnable de penser que les patients atteints de turbo-cancer suite à une injection à ARNm Covid-19 pourraient bénéficier de manière significative du mébendazole ou du fenbendazole et j’aimerais que des essais cliniques urgents soient menés avec les deux.
Voici les 13 mécanismes anticancéreux du fenbendazole prouvés in vitro et in vivo
Le fenbendazole possèdent plusieurs mécanismes permettant de lutter contre les cancers :
- Polymérisation des microtubules (mécanisme principal)
- Arrêt du cycle cellulaire (G2/M)
- Blocage du transport du glucose et entrave l’utilisation du glucose par les cellules cancéreuses (mécanisme majeur)
- Augmentation des niveaux du suppresseur de tumeur p53 (principal)
- Inhibition de la viabilité des cellules cancéreuses (mTOR)
- Inhibition de la migration et l’invasion des cellules cancéreuses (voie EMT)
- Induction de l’apoptose (mort cellulaire)
- Induction de l’autophagie
- Induction de la pyroptose et la nécrose
- Induction de la différenciation et la sénescence
- Induction de l’angiogenèse tumorale
- Réduction de la formation de colonies et inhibe la formation de souches dans les cellules cancéreuses
- Induction de la résistance aux médicaments et sensibilise les cellules à la chimiothérapie conventionnelle ainsi qu’à la radiothérapie
Résumés exhaustifs des études et articles cités par le Dr Makis
[1] 2023 Jun – Movahedi et al – Réutilisation de médicaments antiparasitaires à base de benzimidazole comme chimiothérapies anticancéreuses sélectives.
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- Les médicaments à base de benzimidazole (y compris le fenbendazole) sont largement utilisés comme agents antihelminthiques chez l’homme et/ou le bétail depuis les années 1960
- Ces médicaments sont rapidement devenus plus populaires que les médicaments précédents en raison de leur supériorité en termes d’efficacité, de toxicité et d’application.
- Les benzimidazoles sont considérés comme des agents antihelminthiques non toxiques pour l’homme et le bétail. Des toxicités aiguës sont rarement signalées pour ces médicaments.
- Aucun effet indésirable chronique n’a été observé chez les chiens et les rats traités à des doses très élevées, ni aucune irritation, cancérogénicité ou tératogénicité chez les rats et les lapins traités.
- Deux mécanismes d’action principaux avec pour résultat une induction de l’apoptose (mort cellulaire) des parasites et des cellules cancéreuses en prolifération rapide :
- activité antimitotique (inhibition de la polymérisation de la tubuline en se liant aux sites de la tubuline des cellules à division rapide, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire)
- perturbation des processus métaboliques cellulaires en induisant un stress oxydatif
- Ces médicaments inhibent la prolifération et la croissance des tumeurs.
- De nombreux nouveaux dérivés du benzimidazole ont été mis au point pour le traitement de cancers tels que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon, le chondrosarcome et la leucémie.
- En outre, les nouveaux dérivés du benzimidazole ont démontré une grande capacité à surmonter la résistance aux médicaments.
- Les médicaments à base de benzimidazole ont un effet antimétastatique en inhibant la migration et l’invasion des cellules
- Les médicaments à base de benzimidazole suppriment également l’expression de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT), dont l’activation est associée aux métastases
- les médicaments à base de benzimidazole ciblent efficacement les cellules souches cancéreuses et préviennent la récidive de tumeurs.
- Les médicaments à base de benzimidazole empêchent également la transformation radio-induite des cellules cancéreuses en cellules résistantes aux radiations et sensibilisent en outre certaines cellules résistantes aux médicaments.
- Des essais cliniques sont en cours pour le traitement du cancer à l’aide de médicaments à base de benzimidazole.
- Par exemple, l’étude clinique du mébendazole en tant que traitement adjuvant du cancer du côlon est en phase 3 (NCT03925662) et le mébendazole en association avec d’autres agents antiprotozoaires, y compris l’albendazole, pour le traitement des néoplasmes est en phase 2 (NCT02366884).
- Trois essais cliniques de phase 1 sont également en cours pour le mébendazole et les tumeurs cérébrales (NCT02644291, NCT01729260, NCT0183787862).
- Par contre, il n’y a pour l’instant pas d’essai clinique avec le fenbendazole, notamment en raison de la faible hydrosolubilité des médicaments à base de benzimidazole qui entrave leurs applications cliniques. Des nano-formulations sont testées pour améliorer la biodisponibilité.
- Les médicaments à base de benzimidazole sont également associés à d’autres produits chimiothérapeutiques, tels que le paclitaxel, le trametinib, la gemcitabine et le méthoxyestradiol, afin d’améliorer l’efficacité du traitement anticancéreux.
- Les médicaments à base de benzimidazole ont également sensibilisé les cellules tumorales à la radiothérapie.
- [2] 2023 Apr – Chi-Son Chang et al – Effet anticancéreux des nanoparticules PLGA incorporées au fenbendazole dans le cancer de l’ovaire
- Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus meurtrier.
- Le fenbendazole, un médicament antiparasitaire, a été étudié en raison de ses effets anticancéreux : sa capacité à interférer avec la polymérisation des microtubules, à bloquer la progression du cycle cellulaire, à augmenter la stabilité de la protéine p53 et à induire l’apoptose.
- Cependant, le fenbendazole a une faible solubilité dans l’eau et une mauvaise biodisponibilité, ce qui constitue un obstacle majeur à son application clinique en tant qu’agent anticancéreux.
- Des nanoparticules ont été chargées avec du fenbendazole pour augmenter la biodisponibilité.
- Résultats : la forme naturelle du fenbendazole a significativement diminué la prolifération des cellules de cancer ovarien chimiosensibles et chimiorésistantes.
Mais in vivo (modèles de souris xénogreffées), seule la formulation nanoparticulaire de fenbendazole a montré des effets anticancéreux.
- [3] 2023 Mar – Semkova et al – Activité anticancéreuse à médiation redox du médicament antiparasitaire fenbendazole dans les cellules de cancer du sein triple négatif
- Le fenbendazole a été testé sur des cellules de cancer du sein triple négatif, trois types différents dont un type hautement métastatique.
- Résultats : les cellules de cancer du sein hautement métastatique étaient plus vulnérables au stress oxydatif induit par le fenbendazole.
- [4] 2023 Mar – Haebeen Jung et al – Effets cytotoxiques différentiels du fenbendazole sur les cellules du lymphome EL-4 de la souris et sur les cellules de la rate
- Le fenbendazole a été testé sur une lignée cellulaire de lymphome de souris et sur des cellules normales de la rate.
- Le but de cette étude était d’étudier les effets cytotoxiques du fenbendazole sur les cellules normales de la rate, qui est un réservoir important de cellules immunitaires.
- Le fenbendazole a augmenté la mort des cellules de lymphome mais pas celles des cellules normales de la rate.
- Le fenbendazole induit des espèces réactives de l’oxygène dans les cellules de lymphome mais pas dans les cellules normales de la rate.
- Le fenbendazole induit un arrêt du cycle cellulaire G2/M dans les cellules de lymphome, mais pas dans les cellules de la rate.
- Conclusion : le fenbendazole a des effets anticancéreux sur les cellules de lymphome mais une toxicité minimale sur les cellules de la rate normale.
- [5] 2022 Sep – Deokbae Park et al – Effets anticancéreux du fenbendazole sur les cellules cancéreuses colorectales résistantes au 5-fluorouracile
- Les agents anthelminthiques benzimidazoles ont récemment été réaffectés à la lutte contre les cancers résistants aux thérapies conventionnelles.
- Le fenbendazole a été testé sur des cellules de cancer colorectal résistantes à la chimiothérapie.
- Résultats : le fenbendazole induit de manière significative l’apoptose ainsi que l’arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M sur les cellules colorectales et les cellules cancéreuses colorectales résistantes à la chimiothérapie.
- Le benzimidazole est historiquement connu pour se lier à la bêta-tubuline, perturber les microtubules et arrêter la division cellulaire.
- Le benzimidazole est également connu pour activer p53 et p21 mais pour diminuer l’expression de p53 mutant.
- Dans les cellules cancéreuses colorectales : le fenbendazole est supposé activer l’apoptose médiée par p53 en augmentant l’expression de p53 (!), et en partie la nécrose, l’autophagie et la ferroptose
- Dans les cellules cancéreuses colorectales chimiorésistantes : le fenbendazole déclenche l’apoptose sans affecter l’expression de p53, l’apoptose est partiellement induite par Beclin-1, et encore augmentée par la ferroptose.
- 6 mécanismes d’action : (arrêt du cycle cellulaire G2/M, activation de l’apoptose médiée par la p53, autophagie, nécroptose, ferroptose, apoptose médiée par la Beclin-1)
- [6] 2022 Jan – Li-wen Ren et al – Les benzimidazoles induisent simultanément l’apoptose et la pyroptose des cellules de glioblastome humain par l’arrêt du cycle cellulaire
- Le fenbendazole a été testé sur des cellules cancéreuses de glioblastome :
1) il a supprimé la synthèse de l’ADN de manière dose-dépendante
2) il a inhibé la migration et l’invasion des cellules de GBM
3) il a également induit de manière dose-dépendante l’arrêt du cycle cellulaire du GBM à la phase G2/M par la voie P53/P21/cycline B1.
4) il a déclenché la pyroptose des cellules de GBM (la pyroptose est une forme de mort cellulaire programmée) par la voie NF-κB/NLRP3/GSDMD
5) il a induit une apoptose dépendante des mitochondries des cellules de GBM
6) il a inhibé la croissance tumorale du glioblastome in vivo de manière dose-dépendante (dans un modèle de xénogreffe de cellules U87 chez la souris nue). - Conclusion : “Dans l’ensemble, nos résultats ont démontré que les benzimidazoles pourraient être des candidats prometteurs pour le traitement du GBM.”
- Le fenbendazole a été testé sur des cellules cancéreuses de glioblastome :
- [7] 2020 Aug – Deok-Soo Son et al – Potentiel antitumoral des anthelminthiques à base de benzimidazole en tant que médicaments de reconversion
- Les anthelminthiques à base de benzimidazole ont un large spectre d’action pour éliminer les parasites en médecine humaine et vétérinaire
- En raison de leur faible coût et de leur grande efficacité, les anthelminthiques à base de benzimidazole sont utilisés dans le monde entier depuis leur introduction dans les années 1960.
- Ils sont bien tolérés, sans effets secondaires graves, et leur utilisation depuis des décennies permet d’assurer leur innocuité chez l’homme.
- Ils se lient sélectivement à la β-tubuline des vers parasites, provoquant leur immobilisation et leur mort.
- En plus d’être des agents antiparasitaires, les anthelminthiques benzimidazoles sont connus pour exercer des activités anticancéreuses qui sont résumées ci-après : perturbation de la polymérisation des microtubules, inhibe la viabilité des cellules cancéreuses, inhibe la migration et l’invasion des cellules cancéreuses, induit l’apoptose et l’autophagie, augmente l’arrêt du cycle cellulaire (G2/M), induit la différenciation et la sénescence, inhibe l’angiogenèse, réduit la formation de colonies et inhibe la formation de souches dans les cellules cancéreuses, inhibe la résistance aux médicaments et sensibilise les cellules à la chimiothérapie conventionnelle, bloque le transport du glucose et entrave l’utilisation du glucose
- Il a été démontré que les anthelminthiques benzimidazoles inhibent la viabilité des cellules dans une variété de lignées cellulaires cancéreuses, ce qui en fait un médicament prometteur pour les cancers suivants : cancer du sein, leucémie, gliome et glioblastome, cancer du poumon, carcinome hépatocellulaire, rhabdomyosarcome, médulloblastome, cancer urothélial
- [8] 2020 Jun – Yong Han et al – Implication des espèces réactives de l’oxygène dans l’activité anticancéreuse du fenbendazole, un benzimidazole anthelmintique (leucémie)
- Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer si le fenbendazole avait une activité anticancéreuse sur les cellules HL-60, une lignée de cellules leucémiques humaines.
- Le fenbendazole a significativement diminué l’activité métabolique des cellules leucémiques
- Il a également diminué le potentiel de membrane mitochondriale des cellules leucémiques de manière dépendante de la concentration
- Il a augmenté l’apoptose et la nécrose des cellules leucémiques.
- Conclusion : le fenbendazole exerce une activité anticancéreuse contre les cellules leucémiques, en partie par le biais de la production de ROS (espèces réactives de l’oxygène).
- [9] 2018 Aug – Dogra et al – Le fenbendazole agit comme un agent modéré de déstabilisation des microtubules et provoque la mort des cellules cancéreuses en modulant de multiples voies cellulaires.
- Le fenbendazole est connu pour avoir une marge de sécurité élevée et la plupart des espèces le tolèrent très bien.
- Il cible les microtubules dans les cellules humaines du cancer du poumon NSCLC
- Le traitement au fenbendazole entraîne un blocage précoce de G2/M accompagné de la mort cellulaire.
- Les lignées de cellules tumorales avec p53 de type sauvage présentent une sensibilité accrue à l’apoptose induite par le fenbendazole
- L’inhibition de l’absorption du glucose par le fenbendazole sensibilise les cellules cancéreuses à l’apoptose
- Le fenbendazole inhibe efficacement la formation de colonies de cellules humaines de cancer du poumon NSCLC en culture.
- In Vivo : le fenbendazole supprime la croissance tumorale
- Le fenbendazole possède une capacité unique à induire p53 à un niveau considérablement élevé (!)
- Conclusion : Dans l’ensemble, nos résultats montrent que la perturbation des microtubules, la stabilisation de p53 et l’interférence avec le métabolisme du glucose sont des mécanismes sous-jacents collectifs de l’élimination préférentielle des cellules cancéreuses induite par le fenbendazole, à la fois in vitro et in vivo.
Thèse de doctorat en pharmacie du Dr Jérémy Ariey-Bonnet
Repositionnement de médicaments en oncologie : état des lieux, exemples du propranolol et du mebendazole, et perspectives
