Approbation définitive du vaccin Pfizer: « ralentissez et faites de la bonne science »

Jusqu’à présent autorisé temporairement, le vaccin Pfizer se voit octroyer une approbation définitive par la FDA américaine. Suite à cette décision, le British Medical Journal réitère ses vives critiques, ainsi que son appel à ralentir « et faire de la bonne science ». Sera-t-il entendu cette fois-ci ?

L’hiver dernier déjà, le Dr Peter Doshi remettait en question les chiffres de Pfizer et Moderna sur leurs vaccins expérimentaux. Rédacteur associé au respecté British Medical Journal (BMJ), il estimait alors que l’efficacité relative du vaccin Pfizer était probablement bien plus proche de 30 à 40% que des 95% annoncés par la firme.

Pointant des manipulations dans les études – changement a posteriori du protocole de recherche, exclusion non expliquée de certains groupes, personnes non testées – il questionnait le fait que la communauté scientifique tolère des articles publiés sans que soit donné l’accès à l’entier des données sur lesquelles leurs conclusions étaient basées.

Ce rappel à l’ordre ne manquait pas de panache, mais est resté sans effet ; même s’il ouvrait un débat scientifique rare et digne de ce nom, allant à l’encontre du consensus selon lequel le vaccin serait bon, sûr et efficace.

Dans le sillage de la récente décision de l’agence américaine du médicament, la FDA, d’octroyer une licence commerciale au produit de Pfizer, jusqu’alors au bénéfice d’une autorisation temporaire, le Dr Peter Doshi et un groupe de quelque 30 cliniciens, scientifiques et défenseurs des patients réitèrent donc leur appel (article intégral traduit en français ci-dessous) :

Ralentissez et faites de la bonne science – il n’y a aucune raison légitime de se hâter d’accorder une licence pour un vaccin contre le coronavirus.

La FDA devrait exiger que les entreprises achèvent le suivi de deux ans, comme prévu initialement (…)  Elle devrait exiger des études contrôlées adéquates utilisant les résultats des patients dans la population désormais importante de personnes qui se sont remises du Covid. Et les régulateurs devraient renforcer la confiance du public en veillant à ce que chacun puisse accéder aux données sous-jacentes.

Les positions de la FDA établissent un standard, souvent repris par les agences nationales et continentales. Or cette autorisation définitive arrive alors qu’il apparaît que la décroissance rapide de l’immunité vaccinale est bien plus forte que prévu, que dans un article en pré-publication, Pfizer n’apporte aucune donnée nouvelle sur les hospitalisations ni les décès, et que la FDA renonce à convoquer « un comité consultatif composé d’experts indépendants pour garantir la transparence des délibérations sur l’autorisation ou l’homologation » comme elle s’y était engagée.

Le Dr Doshi souligne que son point de vue avant la dernière pré-publication de Pfizer était qu’il y avait « tout simplement trop de questions ouvertes sur tous les vaccins contre le Covid-19 pour les approuver cette année. La pré-publication n’a cependant abordé que très peu de ces questions et en a soulevé de nouvelles. »

Ce nouveau rappel aux fondamentaux méthodologiques et éthiques de la recherche sera-t-il entendu ?

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La FDA pense-t-elle que ces données justifient
la première approbation complète d’un vaccin contre le covid-19?
(Traduction par Jean-Dominique Michel, anthropologue de la santé, pour Covidhub)

La FDA devrait exiger des études contrôlées adéquates avec un suivi à long terme et rendre les données accessibles au public, avant d’accorder une approbation complète aux vaccins contre le covid-19, déclare Peter Doshi, rédacteur en chef du BMJ.

Le 28 juillet 2021, Pfizer et BioNTech ont publié en pre-print les résultats actualisés de leur essai de phase 3 en cours sur le vaccin contre le covid-19. Cette publication est intervenue presque un an jour pour jour après le début de l’essai historique, et près de quatre mois après que les entreprises ont annoncé des estimations de l’efficacité du vaccin « jusqu’à six mois ».

Mais vous ne trouverez pas ici de données de suivi à 10 mois. Bien que le document préliminaire soit récent, les résultats qu’il contient ne sont pas particulièrement à jour. En fait, l’article est basé sur la même date limite des données (13 mars 2021) que le communiqué de presse du 1er avril, et son premier résultat d’efficacité contre le covid-19 symptomatique est identique : 91,3 % (IC 95 % 89,0 à 93,2) pour  » suivi allant jusqu’à six mois « .

Cet article en pré-impression de 20 pages est important car il constitue le compte rendu public le plus détaillé des données d’essai pivot soumises par Pfizer pour obtenir la première « approbation complète » au monde d’un vaccin contre le coronavirus de la Food and Drug Administration. Il mérite donc un examen minutieux.

L’éléphant nommé « immunité décroissante »

Depuis la fin de l’année dernière, nous entendons dire que les vaccins de Pfizer et Moderna sont « efficaces à 95 % » et encore plus efficaces contre les maladies graves (« efficaces à 100 % » a déclaré Moderna).

Quoi que l’on pense des allégations de « 95% d’efficacité » (mes réflexions sont ici), même les commentateurs les plus enthousiastes ont reconnu que la mesure de l’efficacité des vaccins deux mois après leur administration ne donne que peu d’indications sur la durée de l’immunité induite par le vaccin. « Nous allons nous intéresser de très près à la durabilité de la protection », avait déclaré en décembre dernier au comité consultatif de la FDA William Gruber, vice-président de Pfizer et auteur du récent pre-print.

La préoccupation, bien sûr, était la diminution de l’efficacité au fil du temps. « L’immunité décroisssante » est un problème connu pour les vaccins contre la grippe, certaines études montrant une efficacité proche de zéro après seulement trois mois, ce qui signifie qu’un vaccin administré tôt peut finalement ne fournir aucune protection lorsque la « saison de la grippe » arrive quelques mois plus tard. Si l’efficacité du vaccin diminue avec le temps, la question cruciale est de savoir quel sera le niveau d’efficacité du vaccin lorsqu’une personne sera réellement exposée au virus. Contrairement aux vaccins contre la coqueluche, l’efficacité du vaccin contre la grippe a toujours été jugée sur une saison complète, et non sur quelques mois.

Et c’est ainsi que les récents rapports du ministère israélien de la Santé ont attiré mon attention. Début juillet, il a indiqué que l’efficacité contre l’infection et la maladie symptomatique était « tombée à 64 % ». Fin juillet, elle était tombée à 39 % là où Delta était la souche dominante. Ce qui est très faible. À titre de comparaison, la FDA s’attend à ce que l’efficacité de tout vaccin approuvable soit d’au moins 50 %.

Israël, qui a utilisé presque exclusivement le vaccin Pfizer, a commencé à administrer une troisième dose de « rappel » à tous les adultes de plus de 40 ans. Et à partir du 20 septembre 2021, les États-Unis prévoient de faire de même pour tous les adultes « complètement vaccinés » huit mois après leur deuxième dose.

Le variant Delta n’est peut-être pas responsable

Entrons dans le pre-print de Pfizer. S’agissant d’un essai randomisé faisant état d’un « suivi allant jusqu’à six mois », on observe que la preuve d’une immunité décroissante était déjà visible dans les données à la date limite du 13 mars 2021.

Les auteurs de l’étude écrivent : « Depuis son pic après la deuxième dose, l’efficacité vaccinale observée a diminué. » De 96 % à 90 % (de deux mois à <4 mois), puis à 84 % (IC 95 % 75 à 90) « de quatre mois à la date limite d’utilisation des données« , qui, selon mes calculs (voir la note de bas de page à la fin de l’article), se situe un mois plus tard.

Mais bien que Pfizer ait eu accès à ces informations supplémentaires en avril, elles n’ont été publiées que fin juillet.

Et il est difficile d’imaginer comment le variant Delta pourrait jouer un véritable rôle ici, car 77 % des participants à l’essai provenaient des États-Unis, où la présence de Delta n’a été établie que des mois après la clôture du recueil des données.

La diminution de l’efficacité est potentiellement bien plus qu’un inconvénient mineur ; cela peut changer radicalement le calcul risque-bénéfice. Quelle qu’en soit la cause – propriétés intrinsèques du vaccin, circulation de nouveaux variants, combinaison des deux, ou autre chose – l’essentiel est que les vaccins doivent être efficaces.

Jusqu’à ce que de nouveaux essais cliniques démontrent que les troisièmes injections augmentent l’efficacité au-delà de 50 %, sans accroître les effets indésirables graves, il n’est pas certain que la série de deux doses réponde à la norme d’approbation de la FDA à six ou neuf mois.

Le pre-print « à six mois » est basé sur les 7% des participants à l’étude qui sont restés « en aveugle » à six mois

Le délai d’efficacité final indiqué dans la prépublication de Pfizer est «de quatre mois à la date limite des données». L’intervalle de confiance ici est plus large que les points temporels précédents car seulement la moitié des participants à l’essai (53 %) ont atteint la barre des quatre mois, et le suivi moyen est d’environ 4,4 mois.

Tout cela s’est produit parce qu’à partir de décembre dernier, Pfizer a permis la levée de l’insu pour tous les participants à l’essai, et aux bénéficiaires du placebo de se faire vacciner. Au 13 mars 2021 (date de clôture des données), 93 % des participants à l’essai (41’128 sur 44’060 ; figure 1) ont vu l’insu levé, entrant officiellement dans le « suivi ouvert ». (Idem pour Moderna : à la mi-avril, 98 % des bénéficiaires du placebo avaient été vaccinés).

Malgré la référence à « l’innocuité et l’efficacité à six mois » dans le titre de la pré-publication, l’article ne fait état de l’efficacité du vaccin que « jusqu’à six mois », mais pas à partir de six mois. Il ne s’agit pas de sémantique, car il s’avère que seuls 7 % des participants à l’essai ont effectivement atteint six mois de suivi en aveugle ( » 8 % des receveurs de BNT162b2 et 6 % des receveurs de placebo ont eu un suivi ≥6 mois après la deuxième dose « ). Ainsi, bien que ce pré-print paraisse un an après le début de l’essai, il ne fournit aucune donnée sur l’efficacité du vaccin au-delà de six mois, qui est la période pendant laquelle Israël affirme que l’efficacité du vaccin est tombée à 39%.

Il est difficile d’imaginer que les moins de 10% des participants à l’essai qui sont restés en aveugle au bout de six mois (pourcentage qui a vraisemblablement encore diminué après le 13 mars 2021) puissent constituer un échantillon fiable ou valide pour produire d’autres résultats. Et le pre-print ne rapporte aucune comparaison démographique pour justifier de futures analyses.

Une maladie grave

Alors que les États-Unis sont inondés d’informations sur l’augmentation des cas dus au variant Delta, y compris parmi les personnes « entièrement vaccinées », le profil d’efficacité du vaccin est remis en question. Malgré cela, certains commentateurs médicaux délivrent un message optimiste. L’ancien commissaire de la FDA, Scott Gottlieb, qui siège au conseil d’administration de Pfizer, a déclaré : « N’oubliez pas que le principe initial de ces vaccins était qu’ils réduiraient considérablement le risque de décès, de maladie grave et d’hospitalisation. Et ce sont les données qui sont ressorties des premiers essais cliniques. »

Pourtant, ces essais n’ont pas été conçus pour étudier les maladies graves. Dans les données qui ont étayé l’autorisation européenne de mise sur le marché de Pfizer, la société elle-même a qualifié les résultats du critère « Covid-19 grave » de « preuves préliminaires« . Le nombre d’admissions à l’hôpital n’a pas été rapporté, et aucun décès lié à la Covid-19 n’a été enregistré.

Dans le document préliminaire, une efficacité élevée contre le « Covid-19 sévère » est signalée sur la base de toute la durée du suivi (un événement dans le groupe vacciné contre 30 dans le groupe placebo), mais le nombre d’admissions à l’hôpital n’est pas indiqué, de sorte que nous ne savons pas lesquels de ces patients, le cas échéant, étaient suffisamment malades pour nécessiter un traitement hospitalier. (Dans l’essai Moderna, les données de l’année dernière ont montré que 21 des 30 cas de « Covid-19 sévère » n’avaient pas été admis à l’hôpital).

Et pour ce qui est de la prévention des décès dus au Covid-19, les données sont trop peu nombreuses pour tirer des conclusions – un total de trois décès liés au Covid-19 (un sous vaccin, deux sous placebo). Il y a eu 29 décès au total pendant le suivi en aveugle (15 dans le groupe vacciné, 14 dans le groupe placebo).

La question cruciale, cependant, est de savoir si le déclin de l’efficacité observé dans les données du critère d’évaluation principal s’applique également à l’efficacité du vaccin contre la maladie grave. Malheureusement, le nouveau pre-print de Pfizer ne rapporte pas les résultats d’une manière qui permette d’y répondre.

Approbation imminente sans transparence des données, ni même une réunion du comité consultatif ?

En décembre dernier, avec des données limitées, la FDA a accordé au vaccin de Pfizer une autorisation temporaire d’urgence, permettant à tous les Américains qui le souhaitaient d’y avoir accès. Cela a envoyé un message clair : la FDA pouvait à la fois répondre à l’énorme demande de vaccins sans faire de compromis sur la science. Une « approbation complète » pouvait rester un standard élevé.

Mais voilà, la FDA serait sur le point d’accorder une licence de commercialisation mois après le début de l’essai pivot de deux ans qui est toujours en cours, sans données rapportées après le 13 mars 2021, avec une efficacité incertaine après six mois en raison de la levée de l’insu, des preuves d’une protection décroissante quelle que soit la variante Delta, et des rapports limités sur les données de sécurité. (Le document préliminaire indique que « la diminution de l’appétit, la léthargie, l’asthénie, le malaise, les sueurs nocturnes et l’hyperhydrose sont de nouveaux effets indésirables attribuables à BNT162b2 qui n’avaient pas été identifiés dans les rapports précédents« , mais ne fournit aucun tableau de données montrant la fréquence de ces effets indésirables ou d’autres).

Pour ne rien arranger, la FDA déclare maintenant qu’elle ne convoquera pas son comité consultatif pour discuter des données avant d’approuver le vaccin de Pfizer.  (En août dernier, pour faire face à l’hésitation des vaccins, l’agence s’était « engagée à recourir à un comité consultatif composé d’experts indépendants pour garantir la transparence des délibérations sur l’autorisation ou l’homologation pour le public« ).

Avant la publication de ce document, mon point de vue, ainsi que celui d’un groupe d’environ 30 cliniciens, scientifiques et défenseurs des patients, était qu’il y avait tout simplement trop de questions ouvertes sur tous les vaccins contre le Covid-19 pour les approuver cette année. La pré-publication n’a malheureusement abordé que très peu de ces questions et en a soulevé de nouvelles.

Je réitère notre appel : « Ralentissez et faites de la bonne science – il n’y a aucune raison légitime de se hâter d’accorder une licence pour un vaccin contre le coronavirus« .

La FDA devrait exiger que les entreprises achèvent le suivi de deux ans, comme prévu initialement (même sans groupe placebo, on peut encore apprendre beaucoup de choses sur la sécurité). Elle devrait exiger des études contrôlées adéquates utilisant les résultats des patients dans la population désormais importante de personnes qui se sont remises du Covid. Et les régulateurs devraient renforcer la confiance du public en veillant à ce que chacun puisse accéder aux données sous-jacentes.

Peter Doshi, rédacteur senior, British Medical Journal.

NB. Un essai pivot est généralement un essai clinique de phase III dans le processus pluriannuel de recherche clinique visant à démontrer et à confirmer la sécurité et l’efficacité d’un traitement – tel qu’un candidat médicament, un dispositif médical ou une procédure de diagnostic clinique – et à estimer l’incidence des effets indésirables courants[1]. Un essai pivot réussi est requis comme preuve pour l’approbation de la commercialisation d’un médicament par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

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